「医用镁合金」一文了解！镁金属材料存在的问题以及改进

▍引言

生物医用材料是指对生物体进行治疗、诊断和置换损坏的组织器官或增进其功能的材料[1]。一般情况下直接与生理系统接触并发生作用，如：血液、组织和细胞。

经过60年的发展，利用生物材料设计医疗器械在全球范围内已经形成年产值超过3000亿美元产业链[2]。

生物材料想要获得较好的临床效果，至少要同时满足以下两个基本特征：

（1）功能性，能够对生物体的细胞、组织和器官进行替代或修复，使其具有与天然组织相适应的力学性能；

（2）生物相容性，不引起生物体组织、血液等不良反应，材料无毒，不引起人体细胞突变，不引起中毒，溶血、凝血、发热和过敏等现象。

根据应用的科室区别，产品大致可以区分为七大类，包括骨科、心血管、外科与整形、肠胃、泌尿、伤口照护及其他。据统计，2019年，以骨科和心血管两类应用产品的需求最大，分别占全球生物材料市场的37.5%和36.1%，其次以伤口照护和整形外科为主，约占全球生物材料市场的9.6%和8.4%。

生物材料种类主要有金属材料、陶瓷材料、高分子材料、生物活体组织等。生物高分子材料目前是生物材料市场最主流的材料，占比高达49%，其次是金属材料，市场份额为25%[3]。

随着医疗技术与生物医学材料科学的发展，医疗理念从Leave something behind到Leave nothing behind 或者Leave right thing behind转变，可降解生物材料逐渐成为研究的热点。例如：由可降解材料制成的血管移植物和支架[4]，骨科内固定物等。

骨科内植入物常见材料以钛金属等金属为主，其弹性模量和抗拉强度都高于人骨，部分内固定物要尽量贴合骨骼自身的形状（如接骨板），因此术者需要在术中对固定板进行手动弯曲塑形。成熟的可植入金属材料存在一定短板，如植入物游走、金属颗粒扩散、以及对患者自身骨组织产生应力遮挡作用，[5] 而取出金属植入物又需要二次手术，因此可降解的内固定植入物逐渐在临床上开展应用[6]。截止至2022年1月25日，获得NMPA准许上市的产品注册证共有43张，其中国产注册证12张，进口注册证31张；国内外厂家合计23家。

从获批产品的结构组成分析，产品的原材料主要为人工合成高分子材料，其中以PLA/PLGA和PGA为主。产品适应范围更多集中在运动医学、颅颌面、四肢等非承重区域以及相关的软组织与骨的固定。

人工合成的高分子材料由于弹性模量和硬度都低于钛金属，在承力较高的部位应用受限。因此，寻找力学性质与人骨相似，同时又能降解的植入物材料成为目前新的研究热点。

近年来，生物可降解金属的研究逐渐增多，并被转化为临床实践。研究和产业化较多的金属是镁基金属及合金（快速降解速率）、铁基金属及合金（缓慢降解速率）或锌基金属及合金（中等降解速率），主要应用于在心血管支架和骨科内植入材料领域[2]。

▍镁金属及其合金

1 镁金属

镁是人体必需的微量元素，它具有与人骨相近的密度和弹性模量、良好的生物相容性及生物可降解等特性，有望成为新一代骨科内固定高分子材料。

1.1 镁的物理特性

镁（Mg）是一种银白色的金属材料，地球表层最为丰富的金属元素之一。相对原子量约为24.31，韧性高，硬度2.0，比同族的其他碱土金属都高；纯镁金属密度1.74g·cm-3，密度小、散热好、消震性能好、耐有机物和碱腐蚀性能好等优点[7]。

1.2 镁金属生物学特性

（1）良好的生物相容性

镁元素是人体第四丰富金属元素，以Mg2+的形式大量存在于骨组织中[8]。同时也是人体内多种酶的激活物，参与肌肉的收缩; 影响神经肌肉兴奋性的传递，抑制其异常兴奋的传导；人体内含有大约30g镁，大约60%储存在人体骨骼中，30%储存在肌肉等软组织中。成年人推荐日常摄入310mg-420mg镁元素，通过肠道以及肾脏排出体外。

（2）优异的力学性能

钛合金材料相比于人骨具有较高的密度和弹性模量，易使其产生“应力遮挡效应”。镁金属的弹性模量为41～45 GPa，作为骨科内固定材料，可有效降低应力遮挡效应，为修复区域提供稳定的效果。

图.正常骨组织与骨科金属植入物的机械性能对比[10]

注：

（3）可降解性

镁活性较高，标准电极电位约-2.37 V，在人体的各种体液环境里易发生腐蚀。血浆中的镁离子由肾小球及肾小管进行过滤和重吸收[11]。

2 镁金属材料存在的问题以及改进

国内外针对镁合金作为生物可降解植入材料的研究已经非常丰富，镁合金植入材料真正应用到临床需要解决的难题有以下几点[12]：

（1） 降解速率过快

镁由于其自身特性，在水溶液中的腐蚀速率受很多因素的影响。

1）杂质元素对镁的腐蚀行为影响大。实验表明，当高纯镁中的铁元素的增加到 26 ~ 48 ppm，其腐蚀速率将增加3 ~ 60 倍；

2）含有微量杂质元素的高纯镁与商业纯镁相比，在 Hank’s 溶液中的腐蚀速率相差3 个数量级；

3）不仅如此，杂质原子形成的第二相可与镁基体之间形成腐蚀微电偶，加速了基体的腐蚀。

若镁植入物的降解过快，其降解产物的产生量超出了周围组织可承受的最大限度，有可能会导致机体的超敏反应，影响植入效果及产生副作用。

（2）力学衰减过快

若镁基金属植入物在体内的降解速率过快，会导致其力学衰减过快，植入体有效力学支撑时间与受损组织修复时间不匹配，受损组织还未修复完全，植入体就已失去力学支撑，这是目前临床应用最主要的难题。

早在1907年, 比利时Albin Lambotte首次使用纯镁内固定板和镀金的钢钉固定骨折, 但8 d 后, 由于镁在体内过快分解, 并在皮下产生大量气体而失败。

图.生物可降解镁生物材料在生理条件下的腐蚀行为及可能的化学反应示意图[13]

2.1 改进一，合金化处理

合金化是通过在镁金属材料的基础上添加其他金属元素提高镁金属综合性能的一种方法。合金化设计要点总结如下[13]：

1）生物相容性是设计可降解镁合金材料的重要因素，最好是使用人体内存在的金属元素。如钙（体内1100g），锌（体内2g），锰（体内12mg），锶（体内0.3g），锂（血清2-4 ng/g），锆（体内250mg），钇和镧（血清中＜47μg）[14]；

2）镁合金生物材料生产中使用的合金元素的浓度需要评估其潜在毒性，如毒性元素Al在适当的低浓度下可能不会产生有害影响，而必需的微量元素(如Fe)过量则会引起中毒；

3）设计人员必须控制镁合金金属释放离子的局部浓度低于其设计最终可降解的镁合金生物材料的允许限度；

4）设计人员应该为特定的应用寻找最合适的合金元素。

表.镁合金材料中合金元素的生物和冶金特性以及毒理学[13]

2.2 改进二，表面涂层处理

生物材料的耐久性和生物功能主要由本体金属特性控制，而生物反应则取决于表面粗糙度、形貌、能量、润湿性和化学性质[15]。生物材料与生理环境的相互作用发生在生物材料的表面。组织对外来生物材料的第一生物学反应也取决于生物材料的表面特性。所以生物材料表面的设计在生物相互作用和组织生物相容性方面发挥着重要作用。

目前表面处理主要有三种改性系统：

1）在原始表面添加材料的特定层；

2）通过改变生物材料的微观结构或成分或两者的结合来对其表面进行修饰；

3）混合上述两种方法进行表面修饰[16]。

表面涂层的形成机理可分为转化涂层和沉积涂层：

转化或原位生长涂层是由镁基体与环境之间的特定反应产生的，通常通过化学或电化学过程转化为氧化物或钝化层；常见的转化涂层有氟化物涂层、Ca-P 涂层、微弧氧化( MAO) 涂层等；

图.镁合金的表面修饰方法类型[17]

沉积涂层中镁基板不参与反应，这些涂层主要由有机材料组成，镁表面与镀层之间的结合力是分子间力和机械力。常见的沉积涂层制备方法有电沉积、共沉积、原子层沉积( ALD) 、物理气相沉淀( PVD) 等。

表面单一涂层的镁合金可能不会展现出优异的细胞附着力、抗腐蚀性能、生物降解性、生物活性等。如微弧氧化膜存在微孔和裂纹，严重限制了其抗腐蚀能力。目前有许多研究探索多层表面处理技术。

参考资料：

1. 周淑千.生物医用材料发展现状与趋势展望[J].新材料产业,2019(07):43-47.DOI:10.19599/j.issn.1008-892x.2019.07.013.

2. Ratner BD. Biomaterials: Been There, Done That, and Evolving into the Future. Annu Rev Biomed Eng. 2019 Jun 4;21:171-191.

3. 资料来源：前瞻研究院数据整理.

4. Treiser, M. , Abramson, S. , Langer, R. , & Kohn, J. (2013). Degradable and resorbable biomaterials. Biomaterials Science (Third Edition), 179-195.

5. 张梅玲, 陈虹, 赵丹妹, 等. 医用镁及其合金材料安全性评价研究进展[J]. 中国医疗器械信息, 2016, 22(1): 8-14.

6. 和义广业平台行业分析：颅颌面——技术现状分析，三种材料三分天下，产品特点及优劣势对比-作者：张梦菲

7. 张雁儒,刘莹莹.生物可降解镁合金骨科植入材料的临床应用及其有限元分析[J].宁波大学学报(理工版),2022,35(01):1-6.

8. Staiger, M.P.; Pietak, A.M.; Huadmai, J.; Dias, G. Magnesium and its alloys as orthopedic biomaterials: A review. Biomaterials 2006, 27, 1728–1734.

9. Wang JL, Xu JK, Hopkins C, Chow DH, Qin L. Biodegradable Magnesium-Based Implants in Orthopedics-A General Review and Perspectives. Adv Sci (Weinh). 2020 Feb 28;7(8):1902443.

10. 黄艺聪,周盟,姚森,贾高智,康斌.可降解生物医用金属在骨折内固定修复应用的研究进展[J].中华骨与关节外科杂志,2021,14(09):811-816.

11. Musso CG. Magnesium metabolism in health and disease[J]. Int Urol Nephrol, 2009, 41: 357

12. 左敏超. 介入医疗用镁金属的降解性能及其表面改性[D].上海交通大学,2019.2019.001192.

13. Amukarimi S, Mozafari M. Biodegradable magnesium-based biomaterials: An overview of challenges and opportunities. MedComm. 2021;2:123–144.

14. Zheng YF, Gu XN, Witte F. Biodegradable metals. Mater Sci Eng R. 2014;77:1-34

15. Cometa S, Bonifacio MA, Ferreira AM, Gentile P, de Giglio E. Surface characterization of electro-assisted titanium implants: a multi-technique approach. Materials. 2020;13(3): 705.

16. Yang J, Cui F, Lee IS. Surface modifications of magnesium alloys for biomedical applications. Ann Biomed Eng.2011;39(7):1857-1871.

17. Yin Z, Qi W, Zeng R, et al. Advances in coatings on biodegradable magnesium alloys. J Magnes Alloy. 2020;8(1):42-65.